Développement et fabrication d’un produit pharmaceutique injectable stérile

La prestation porte sur le développement pharmaceutique, analytique et réglementaire d’une solution injectable stérile d’un actif métallique destinée au traitement d’une maladie rare. Le produit final est une solution aqueuse congelée à –20 °C, administrée par voie sous-cutanée. La substance active et sa composition détaillée seront communiquées ultérieurement dans le cadre de la confidentialité.

Partie 1 — Développement et vérifications préliminaires

• Établissement d’une feuille de route CMC, d’un plan de développement séquencé et d’une analyse des risques.
• Développement et validation préliminaire d’une méthode HPLC pour suivre l’excipient critique et ses impuretés : sélection de la colonne, phase mobile, élution, spécificité, linéarité, répétabilité et domaine de quantification.
• Vérification de la méthode de l’impureté E par précipitation et évaluation visuelle de l’opalescence, avec étude de la spécificité, de la répétabilité et de la fiabilité.
• Vérification ou validation préliminaire du dosage de l’élément métallique par ICP-OES ou AAS, incluant sensibilité, LOD/LOQ, exactitude, linéarité, précision, étalonnage et rapport analytique.
• Vérification de la méthode d’identification par fluorométrie : longueurs d’onde, spécificité vis-à-vis de la matrice, stabilité du signal, répétabilité, reproductibilité et LOD/LOQ si applicable.
• Essais de filtration et de rétention : adsorption potentielle, volume de rejet, débit, volume filtrable sans colmatage, intégrité du filtre avant et après filtration par Bubble Point ou Diffusion, et rétention microbienne si nécessaire. Les solutions d’essai indicatives de 0,3 à 1 litre sont incluses si nécessaires.
• Évaluation de la stratégie de stérilisation, confirmation des paramètres critiques du procédé et des attributs critiques de qualité.

Procédé et conditionnement

Le procédé envisagé comprend la dissolution séquentielle de l’actif et des deux excipients dans l’eau pour préparations injectables, sous atmosphère d’azote, avec un ordre d’ajout critique. Il prévoit un maintien de 3 à 4 heures ou overnight, une filtration clarifiante de 1 µm ou 0,45 µm, éventuellement en séquence 0,45/0,2 µm, puis une filtration stérile à 0,22 µm ou une alternative validée.

Le produit est rempli en flacons verre type 2R ou 5R, avec bouchons bromobutyle téflonnés ou équivalent validé et capsules aluminium conformes EP/USP. Le volume extractible cible est de 1,0 mL, à confirmer selon la concentration finale. Le lot technique est conditionné en vrac, étiqueté selon un standard, congelé à –20 °C et stocké temporairement avant expédition.

Partie 2 — Lot technique préclinique

La fabrication concerne un lot unique représentatif du futur procédé clinique, destiné aux études toxicologiques réglementaires GLP. Les volumes envisagés sont de 1 L, 2 L, 5 L ou 12–15 L ; une production supérieure à environ 10 L est considérée comme l’option la plus pertinente. Le calendrier de référence indique un lot technique de 10 L et la grille d’évaluation mentionne 10 000 flacons attendus, sous réserve de confirmation de la concentration et de la posologie.

Le lot doit être produit dans des conditions représentatives des futures opérations GMP, sans exigence GMP formelle à ce stade, avec un contrôle documentaire complet. Une formulation technique supplémentaire plus concentrée peut être proposée en option selon les besoins des études GLP, les volumes d’administration, la solubilité, la viscosité et les contraintes du dispositif ou du conditionnement.

Livrables principaux :

• lot technique conforme aux spécifications convenues ;
• Batch Manufacturing Record complet, incluant matières premières, certificats, numéros de lots, conditions environnementales, contrôles en cours de procédé, contrôle qualité final, traçabilité des équipements, filtres, utilités et consommables, ainsi que la gestion des déviations ;
• résultats des analyses de stérilité, bioburden, endotoxines, CCIT, particules visibles et sub-visibles, volume extractible, fluorométrie, HPLC, impureté E, ICP-OES/AAS, pH et osmolarité ;
• documentation exploitable pour un futur IMPD/IND.

Contrôles, qualité et sous-traitance analytique

Les contrôles incluent notamment la stérilité selon EP 2.6.1, le bioburden selon EP 2.6.12, les endotoxines selon EP 2.6.14, les particules selon EP 2.9.19, le volume extractible selon EP 2.9.17 et l’intégrité du système de fermeture selon USP <1207.2>. La CCIT doit reposer sur une méthode déterministe validée telle que HVLD ; les seules méthodes destructives ne suffisent pas à la libération.

Pour le lot technique, les méthodes sont vérifiées et scientifiquement justifiées ; pour les lots cliniques, elles doivent être validées selon ICH Q2(R2) dans un environnement GMP. Les activités comprennent également, selon le niveau du projet, la simulation aseptique Media Fill et la validation du nettoyage.

Le CDMO peut sous-traiter les analyses s’il démontre une gestion conforme aux BPF, avec accords qualité, qualification documentée, gestion des déviations, OOS/OOT et CAPA, et traçabilité des données brutes, rapports et certificats. Il demeure responsable de la conformité réglementaire des analyses, du dossier de lot et de l’intégration des résultats sous-traités. Des analyses peuvent être organisées par le donneur d’ordre ; un accord QP-to-QP est alors requis pour les lots cliniques.

Toutes les données doivent respecter les principes ALCOA+, être traçables des matières premières au lot final et permettre la revue par la personne qualifiée lorsque nécessaire. Les exigences réglementaires incluent notamment EudraLex Volume 4, les BPF européennes et FDA, les pharmacopées EP/USP, les lignes directrices ICH Q2(R2), Q7 et Q8 à Q11, ainsi que la documentation destinée aux dossiers IMPD/IND.

Stabilité, stockage et expédition

La base obligatoire de la proposition porte sur une étude de stabilité à –20 °C jusqu’à 12 mois. Des options portent sur une condition à +5 °C pendant 12 mois, des points supplémentaires à 18, 24 et 36 mois, les cycles de congélation-décongélation et les études de stress ICH Q1A/Q1B portant notamment sur la température, l’humidité, l’acide, la base, l’oxydation et la lumière.

Le titulaire doit préciser les modalités de stockage temporaire et de destruction des résiduels de lots. Il prépare les colis nécessaires à chaque expédition et met les produits à disposition sur son quai ou en zone de chargement. Les conditions de conservation, de transport et de réception du lot conditionné doivent être documentées. La documentation technique, analytique et réglementaire est remise sous format électronique : procédés, dossiers de lots, résultats QC, rapports de développement et éléments destinés à l’IMPD/IND.

Capacité clinique et commerciale à démontrer

La fabrication effective du lot clinique n’est pas comprise dans les prestations actuelles, mais l’offre doit démontrer la capacité à produire ultérieurement un lot clinique GMP d’au moins 10 L, avec environ 10 000 flacons estimés. Le candidat doit présenter ses capacités de montée en échelle, ses installations, équipements et références GMP Europe/FDA, ainsi que sa capacité à soutenir les phases cliniques et commerciales.

Sont notamment attendus : zones stériles ISO 5/ISO 7 ou équivalent EU Grade A/B, systèmes de filtration conformes USP <1231>, équipements qualifiés IQ/OQ/PQ, remplissage aseptique ou semi-automatisé, gestion des changements, CAPA et déviations, qualification du personnel, surveillance environnementale, validation du nettoyage, calibration, maintenance, dossiers GMP, intégration QC/IPC, traçabilité et libération QP. Le conditionnement primaire devra être identique à celui du lot technique ou adapté aux exigences cliniques.