Fabrication de membranes à base d’albumine humaine

Fabrication de membranes à base d’albumine humaine destinées à servir d’interface entre des tissus mous et un implant en titane ou en hydroxyapatite, dans le cadre d’un projet de reconstruction maxillofaciale. Le produit est un dispositif médical en phase de développement, dont la composition est figée selon les données communiquées par l’Inserm. La prestation couvre la fabrication et le conditionnement, hors stérilisation.

Référentiels, responsabilités et moyens

Les activités sont conduites selon les référentiels EN ISO 13485:2016, EN ISO 13485/A11:2021 et EN ISO 14971:2019 + A11:2021. Les référentiels EN ISO 14630:2024, EN ISO 10993-12:2021, EN ISO 10993-18:2020 + A1:2023 et ISO/TS 10993-19:2020 peuvent être utilisés par l’Inserm pour exploiter les données de la documentation technique.

L’Inserm définit et approuve les spécifications, les critères d’acceptation, le procédé de fabrication, les contrôles et les exigences de conditionnement et d’étiquetage. Le prestataire réalise et documente le procédé, effectue et enregistre les contrôles, complète et transmet le dossier de lot, puis fournit les éléments nécessaires à la revue finale et à l’acceptation des lots.

L’Inserm fournit ou approuve notamment les matières premières, comme l’albumine humaine, le procédé et les critères de contrôle. Le prestataire doit maîtriser les moyens adaptés, notamment :

• équipement de mélange, dégazage, séchage, incubation ou traitement thermique ;
• équipements de contrôle et de mesure ;
• moule antiadhésif, moyens de découpe, perforation et mise en forme ;
• zone de fabrication maîtrisée de classe ISO 7 ;
• moyens de stockage préservant la qualité du produit.

Tout moyen ou équipement équivalent doit avoir une aptitude à l’usage documentée, être justifié au regard de la sécurité, de la performance et de la conformité, et recevoir l’approbation écrite préalable de l’Inserm.

Spécifications du produit

Les paramètres doivent être complétés, confirmés ou justifiés à partir de la documentation technique, de l’analyse de risques et des résultats de développement disponibles. Les exigences prévues comprennent notamment une albumine sérique humaine (HSA) avec certificat fournisseur et une pureté ≥ 98 % selon PAGE-SDS, une concentration de 20 % (W/V), une épaisseur inférieure à 5 mm avec tolérance de ±10 %, ainsi que des paramètres de taille des pores communiqués après sélection. La porosité est contrôlée par imagerie, avec une tolérance de taille de ±10 % et de porosité de ±1 %. La rhéologie est suivie au rhéomètre sur la plage 10-200 kPa, avec un seuil de 10 %. L’absorption d’eau est contrôlée par pesée, selon des paramètres communiqués après sélection, avec un seuil de 10 %.

Tranches et volumes

La tranche ferme comprend 3 lots pré-cliniques de 20 membranes. Chaque lot doit disposer d’un dossier de lot complet et faire l’objet d’un contrôle libératoire par l’Inserm avant le passage aux lots cliniques.

La tranche conditionnelle n°1 comprend 1 à 2 lots pré-cliniques supplémentaires de 20 membranes, en fonction du nombre de lots pré-cliniques défaillants. La tranche conditionnelle n°2 comprend 1 lot clinique, pour une quantité estimative de 40 à 60 membranes. Les lots cliniques font également l’objet d’un dossier de lot complet et d’un contrôle libératoire par l’Inserm.

Procédé et contrôles qualité

Le procédé comprend la réception et le contrôle visuel et documentaire de l’albumine humaine, du sel de grade GMP et de l’eau Milli-Q de grade GMP, puis le contrôle de la solution albumine/sel : aspect limpide, absence de turbidité et absorbance.

La formulation comprend l’ajout de sel dans la solution d’albumine, avec contrôle visuel et vérification de l’homogénéité. Elle est coulée dans un moule silicone antiadhésif, avec contrôle de l’épaisseur, de la planéité et de l’absence de bulles, puis dégazée. L’incubation est réalisée à température et pendant une durée contrôlées. Le matériau sec et non rincé est contrôlé sur son aspect translucide et son humidité résiduelle, qui doit être inférieure à 5 %.

Après démoulage et rinçage à l’eau Milli-Q, les membranes sont découpées au format 7 cm × 7 cm. Pour les lots pré-cliniques et cliniques, elles sont perforées avec un diamètre de 3 mm et une densité de 1 trou/cm². Le contrôle de perforation vérifie notamment le nombre de trous, leurs dimensions et leur écartement, ainsi que l’absence de fissures, par contrôle d’aspect et rhéologie ou microscopie.

Le matériau est conditionné dans une solution de NaCl à 0,9 %. Le contrôle de conservation du matériau hydraté porte sur l’aspect et le module de conservation par rhéologie, avec un seuil d’acceptation de 10 % selon les paramètres communiqués après sélection. Le contrôle du produit fini et du dossier de lot comprend notamment l’humidité résiduelle, l’absorption d’eau selon les paramètres et seuils communiqués après sélection, la quantité résiduelle de sel et le bioburden.

La stérilisation n’est pas comprise dans la prestation : le produit est destiné à être stérilisé ultérieurement dans le cadre d’un marché spécifique. Les méthodes, fréquences, tailles d’échantillons et critères d’acceptation des contrôles microbiologiques seront définis ultérieurement selon le statut microbiologique revendiqué, l’usage prévu, le procédé, le conditionnement et l’analyse de risques.

Dossier de lot

Pour chaque lot, le prestataire constitue un dossier démontrant la conformité au CCTP, au procédé approuvé et aux critères d’acceptation. Il comprend notamment la référence du produit, le numéro de lot, les dates de fabrication, l’identification des matières et des équipements critiques, les paramètres critiques enregistrés, les résultats des contrôles en cours de procédé et finaux, les informations de conditionnement et d’étiquetage, ainsi qu’un certificat de conformité. Toute anomalie ou tout écart survenu pendant la fabrication doit y être identifié.

Conditionnement, étiquetage, stockage et transport

Le conditionnement primaire doit protéger les membranes et maintenir leur intégrité pendant la stérilisation ultérieure, le stockage temporaire et le transport. Il est individuel, opaque et perméable aux électrons, avec immersion constante dans une solution de NaCl à 0,9 % d’un volume compris entre 10 mL et 50 mL selon le conditionnement. Il comporte la référence, le numéro de lot, la quantité et la mention RUO.

Le conditionnement secondaire doit préserver le produit et le conditionnement primaire pendant la manutention, le stockage et le transport. Le type de conditionnement reste à définir ; le regroupement est prévu par lots de 20 membranes et la protection contre la température doit être assurée sous 40 °C.

Chaque niveau de conditionnement porte une étiquette visible et lisible indiquant notamment la référence BIOFACE_xxxxx, la désignation du produit, le numéro de lot au format MM/AAAA/xxx, la quantité, la date de fabrication, et, pour le lot clinique, la date de péremption. Les conditions de stockage sont indiquées à 15-25 °C avec la mention « Dispositif destiné à la recherche ».

Le stockage temporaire est réalisé entre 15 et 25 °C, à l’abri de la lumière et en évitant les températures susceptibles d’altérer l’albumine, avec un seuil inférieur à 30 °C. Le transport est organisé entre 15 et 25 °C, pour une durée maximale d’une semaine, avec transmission d’un bon de livraison.

Environnement et personnel

Le titulaire limite l’impact environnemental des livraisons et transports, favorise les véhicules à faibles émissions et les modes doux ou alternatifs à la route, et assure la collecte, le transport, l’entreposage, le tri, le traitement et l’évacuation réglementaires des déchets, notamment dangereux. Il fournit, sur demande, les justificatifs de traçabilité du traitement des déchets.

Les personnels mobilisés doivent disposer des compétences nécessaires. Le titulaire fournit les preuves requises concernant leur situation, respecte les règles d’hygiène, de sécurité et de confidentialité, et assure les formations nécessaires. Les remplacements doivent préserver les qualifications et les échéances contractuelles, avec présentation préalable des profils et période de recouvrement sans coût pour l’Inserm.