Amélioration chimique de deux molécules thérapeutiques humaines

La prestation porte sur l’amélioration chimique de deux molécules identifiées par criblage virtuel pour rétablir l’activité enzymatique de deux protéines d’une même famille. Toulouse Tech Transfer fournit les structures moléculaires et le mode d’association aux protéines cibles. Une réunion de démarrage permet de transmettre les données, présenter les équipes et valider ou actualiser le calendrier.

Modifications des structures chimiques

Le titulaire propose, au moyen d’outils de bio-informatique, des modifications des deux molécules afin d’augmenter la spécificité d’association à la protéine cible, l’efficacité de restauration de l’activité enzymatique et, si possible, la solubilité. Les modifications doivent aussi viser une augmentation d’un Log de la toxicité mesurée sur différentes lignées cancéreuses et permettre le dépôt d’un brevet de molécules.

Les résultats comprennent la modélisation des entités chimiques dans la poche de la protéine cible et le plan d’expérience. Trois réunions d’itération des molécules sélectionnées sont proposées pour chaque étape. Des tests cellulaires complémentaires peuvent être nécessaires, avec un temps d’analyse annoncé de 2 mois.

Synthèse de nouvelles entités chimiques

Le titulaire synthétise les nouvelles molécules issues de la modélisation pour les tests biologiques et les études biophysiques :

• 25 à 30 nouveaux candidats pour chacune des deux molécules sélectionnées, soit 2 × 25 à 30 molécules ;
• 5 à 10 mg de chaque nouvelle molécule ;
• 20 à 50 mg de resynthèse pour 10 molécules optimisées choisies par Toulouse Tech Transfer ;
• pureté proposée d’au moins 95 % pour les nouvelles molécules synthétisées ;
• livraison de 2 × 3 lots, chaque lot étant testé successivement sur les protéines cibles et dans des tests cellulaires.

Les meilleurs candidats sont sélectionnés par Toulouse Tech Transfer puis modifiés par le titulaire. Trois réunions de validation des synthèses chimiques sont proposées pour chaque étape. Le rapport de synthèse détaille les voies de synthèse, les quantités de réactifs, les rendements, les analyses spectrales et la pureté finale.

Études ADME

Pour 6 molécules finales sélectionnées par Toulouse Tech Transfer, soit 3 molécules pour chaque cible protéique, le titulaire propose :

• ChromLogD ;
• solubilité et stabilité en solution ;
• stabilité microsomale chez l’homme et la souris, avec profil métabolique général comparatif ;
• liaison aux protéines plasmatiques et aux érythrocytes.

Un rapport sur les résultats ADME est remis et fait l’objet d’une réunion de restitution finale.

Exécution et livrables

Les bons de commande transmis par courriel précisent les prestations, les quantités, le lieu d’exécution et les délais. Ils sont exécutés sans négociation ni remise en concurrence et doivent être signés par le représentant du pouvoir adjudicateur. Les prestations sont soumises à validation ; les décisions d’admission, de réfaction, d’ajournement ou de rejet peuvent être prises après vérification. Une obligation de confidentialité s’applique, complétée par la signature d’un accord de confidentialité ou de secret dès la notification ; les sous-traitants doivent en être informés.